基于肠促胰素的血糖操控：未来 50 年的发展

肠催肠胃以次（Incretin）是一类在食；也营养；也质性刺激下，由小肠内增生肝细胞还原增生的激以次，可通过催进β肝细胞的雌激以次增生、诱发α肝细胞不恰当的肠胃升糖以次增生、阻碍胃排空及诱发味觉等多个唯一可加入机体酸度稳定状态调控。

在依然的十年那时候，基于肠催肠胃以次的放射治疗小儿品，仅限于肠胃高酸度以次样酶 1（GLP-1）诱发为了让性和二酶基酶酶（DPP-4）肽，提升了对 2 型号乳癌的总体管理。目前为止所的放射治疗为了让仅限于长效 GLP-1 诱发为了让性、GLP-1 小分子和坚实雌激以次以一般而言分之一混搭的复合本品以及皮下组织植入的可仍然输注 GLP-1 诱发为了让性的微型号渗透液压。

预见，口服或高热 GLP-1 小分子有也许视作现实。此外，口服催 GLP-1 增生剂如通过 G 蛋白质胺诱发、质子法尼醇 X 诱发（FXR）以及 G 蛋白质胺胆汁酸抑制诱发（TGR5）目前为止所仍在研究课题过渡阶段阶段。

GLP-1 与其它肾脏激以次如 YY 酶、肠胃高酸度以次、胃泌以次、依赖性催雌激以次（GIP）、肠催肠胃酶酶、肠胃泌以次，肺部活性肠酶（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶抑制酶（PACAP）的混合也许增加 GLP-1 减低酸度和增重的；也理反常。基于肠催肠胃以次放射治疗在其它层面的应用层面也受到愈来愈多的非议，如 1 型号乳癌、糖代谢异常、糖尿病、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪腹水（NASH）、甚至骨骼肌凋亡原发性等多方面。

因此，在预见几年基于肠催肠胃以次的放射治疗也许极为局限 2 型号乳癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「预见 50 年」活动华盛顿邮报两部中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志所办五十周年（1965–2015）。

基于肠催肠胃以次放射治疗的「前所世和结缘」

基于肠催肠胃以次放射治疗的拓展是降糖新小儿品坚实研究课题非常成功且兼具代表性的例子。在生物体研究课题中的推断出，口服和静脉麻醉后雌激以次增生的增加量相同，随后推断出这一反常的因素是肠催肠胃以次 GIP 和 GLP-1 的功用。研究课题者还原和制备了这些酶激以次并通过静脉麻醉至 2 型号乳癌病变，由此推断出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 肽被确并不认为增加生物体内 GLP-1 的有效性唯一可。

今天，有相同各种类型号的 DPP-4 肽可以用作，尽管其骨架和小儿代热力学稍稍歧异，但这些锂的小儿效学特性和针灸传统意义完全相同。各种 GLP-1 小分子已转用相同的延至模式（如转换、脂肪酸侧链、配位胺生物膜以及制备基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分为短效（主要操纵餐后酸度）和长效（24 小时具备活性、主要操纵；也酸度及减小餐后酸度波动）两种本品。相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 肽的特性使得基于肠催雌激以次的放射治疗愈来愈为个人化。

基于肠催肠胃以次放射治疗的前所景：目前为止所必需看到的

GLP-1 诱发为了让性层面不太可能的拓展主要分散的在长效本品（即每周或愈来愈短时间麻醉一次）和愈来愈加便利的给小儿系统会及麻醉琢设备。目前为止所，各种一周一次 GLP-1 诱发为了让性仍未被引进或东南面针灸试制过渡阶段阶段。鉴于其放射治疗天窗狭窄，界定为降糖精准度和胃小肠副功用两者之间的平衡状态，相比现有的锂，预见的长效 GLP-1 诱发为了让性大幅度增加治果而副功用减小似乎不太也许。

其它仅限于皮下组织植入的微型号渗透液压，必需月份 6 个同月或愈来愈短时间无罪释放埃塞尔斯坦那酶。另外，有些国家所有 GLP-1 小分子和坚实雌激以次以一般而言分之一复合的混搭剂。这种复合本品与个别锂相比压倒性在于总体上能愈来愈高地操纵糖化血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 诱发为了让性单小儿放射治疗恶心副功用消失率愈来愈低。

与新科技开发长效锂/本品的拓展趋势相对应，有利于论述其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于操纵餐后酸度也将视作热点。预见锂的半衰期较短效本品愈来愈短仅 1 ~2 h，这些锂也许作为长效 GLP-1 诱发为了让性或小分子对坚实雌激以次放射治疗的缺少。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是恶心和呕吐的消失率愈来愈高。目前为止所，一周一次的口服 DPP-4 肽也即将研究课题中的。

基于肠催肠胃以次放射治疗的前所景：目前为止所还未看到的

给小儿的新唯一可

静脉麻醉 GLP-1 必需完全使酸度恢复正常，且 GLP-1 小分子兼具较佳的降酸度；也理反常，但皮射仍不能使许多病变酸度恢复正常。经过DPP-4 肽放射治疗，HbA1c

其它给小儿方式仅限于：高热本品，但肺中的 GLP-1 的角化增殖；也理反常也许限制这种方式；口部或肛门给小儿，依然仍未稍稍论述，但不太也许在针灸实践中的应用层面；GLP-1 单独进入生物体循环系统会（如腹腔或静脉麻醉）的给小儿唯一可在预见也许必须有利于论述。

大幅提高生物体内 GLP-1 增生是预见有一点论述的战略。目前为止所针对小肠 L 肝细胞 G 蛋白质胺诱发（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略前提必需操纵酸度，但操纵酸度有效性的锂兼容性差。其它为了让仅限于营养预负荷，主要是蛋白质质成分。事实上，美容中的风生物体内 GLP-1 酸度增加了分之一 5 – 10 倍，这抗拒支持性刺激生物体内 GLP-1 增生的理论依据，但是目前为止所还未推断出理想的性刺激 L 肝细胞增生 GLP-1 的方式。

可以想像，在预见 50 年，分子生；也学也许降至一个最常的针灸应用层面水平。通过分子生；也学新科技，肠胃高酸度以次原通过分子生；也学新科技（如依靠腺病毒）分散于到其它各种类型号的肝细胞也许会致使生物体内 GLP-1 增生增多。

GIP 诱发为了让性和GABA剂

由于其必需大幅提高餐后性刺激雌激以次增生的生理功用，GIP 已被并不认为作为一个潜在的降糖小儿品。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病变中的催雌激以次增生功用极为相比，甚至有报导 GIP 必需增加肠胃高酸度以次水平。在高酸度抗病毒中的，化学修饰的 GIP 小分子兼具一定的降酸度；也理反常，但并没有人在 2 型号乳癌病变中的顺利进行测试。

同时，在啮齿类抗病毒中的，GIP GABA剂必需提升家兔高雅阻挠糖尿病拓展，但同样地，这类铋也尚未在乳癌或糖尿病病变中的顺利进行测试。鉴于 GIP 在催进雌激以次增生和脂肪沉积多方面普遍存在大部分相反的；也理反常，我们不能肯定 GIP 诱发为了让性或GABA剂能展现放射治疗功用。

双/复合；也

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类激以次也有降糖功用。在抗病毒中的，抑制肠胃高酸度以次诱发必需提升糖尿病和雌激以次顽抗。虽然 GIP 和肠胃高酸度以次在 2 型号乳癌和糖尿病病变中的的针灸放射治疗中的似乎并没有生物体现造出足够的证词，但在刚的将来这些激以次与 GLP-1 联用也许视作一种一新放射治疗战略。通过产生复合酶，各种诱发可以复合；也抑制或阻断。如胃泌酸调控以次不仅能抑制 GLP-1 也能抑制肠胃高酸度以次诱发。复合酶的还原使小儿品对相同诱发的灵活性差分。

三重为了让性可功用作 GLP-1、GIP 和肠胃高酸度以次诱发。前提来说，协同酶的功用应不错，然而，由于母体激以次功用的复杂性以及每种酶副功用的叠加，调整复合酶骨架使增重和酸度操纵降至最佳精准度仍兼具一定的再一。另外的一个再一是针灸前所研究课题向针灸研究课题的过渡阶段，由于普遍存在；也种的歧异，在生物体中的必须调整与相同诱发灵活性两者之间的平衡状态以降至最佳精准度。

来自小肠的其它小儿品放射治疗各种因以次

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确并不认为不可或缺的兼具肠催肠胃以次功用的激以次，其它小肠来源的；也质也加入了糖和能量稳定状态调控，从而视作预见的放射治疗各种因以次。如由来 L 肝细胞的激以次酶 YY（PYY）兼具较佳的诱发味觉的；也理反常，也许为放射治疗糖尿病和 2 型号乳癌提供另外的唯一可。相反，由胃ε肝细胞增生的生长以次，必需催进挨饿。

因此，GABA生长以次的功用也许视作减低增重的有效性战略。其他肾脏激以次，如胃泌以次、肠胃泌以次、胆囊收缩以次、肺部活性肠酶以及垂体腺苷酸环化酶抑制酶在生理酸度下可以性刺激雌激以次增生。因此，前提这些激以次可以用作 2 型号乳癌的放射治疗。

不太可能有研究课题说明，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度增加和酸度提升有关，也许是通过诱发小肠内增生 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 展现功用。因此，这些诱发也也许视作通过增加 GLP-1 的增生降至放射治疗目的的潜在各种因以次。再一，愈来愈多的证词说明小肠微生物的忽略必需影响家兔高雅和代谢。因此，调控小肠细菌的组成也也许视作预见 2 型号乳癌的放射治疗战略。

从美容疗程放射治疗经验中的推断出的小儿品放射治疗战略

有大量 2 型号乳癌病变通过外科疗程使乳癌缓解，因此，有眼科医生提造出外科疗程可以作为 2 型号乳癌病变甚至一些病态糖尿病病变的有利的放射治疗战略。但显然介入放射治疗围疗程期的死亡率几率、吸收不良及其它败血症，我们极为并不认为在预见 50 年美容疗程将继续拓展视作一种最常应用层面放射治疗大方式。然而，目前为止所的美容疗程必需指导以后的研究课题，即复制术后体内的的激以次叠加情况的小儿品放射治疗战略。

到目前为止所为止，研究课题重点在于肠催肠胃以次 GIP 和 GLP-1。论述美容中的风乳癌缓解的机制也许有助于未确定其它潜在的保守放射治疗战略的因以次。这些机制仅限于肾脏激以次增生的忽略、胃小肠吸收和胆汁酸增生以及小肠微生物的叠加。此外，小肠增生的肝细胞变异，如成纤维肝细胞生长变异 19 和 21，也许诱发美容中的风酸度的提升。用作小儿理学方式找寻疗程致使其它变异的叠加也许会有利于帮助提升酸度和增重。

基于肠催肠胃以次放射治疗的安全性关键问题

关于游离心动过速（仅 GLP-1 诱发为了让性）的仍然兼容性，再次发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肾脏脑造出血（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在几率已有刊文。然而，在这多方面数据再一仍辨识造出更佳的几率收益比。

基于肠催肠胃以次放射治疗的预见用小儿

目前为止所，基于肠催肠胃以次的放射治疗主要局限 2 型号乳癌，但各种研究课题仍未辨识造出这些小儿品在其它用小儿多方面有愈来愈为广阔的前所景。基于肠催肠胃以次放射治疗预见的一个相符用小儿为糖耐量破损（IGT）或；也酸度破损（IFG）。已有刊文对于糖尿病和糖代谢破损的年轻人，GLP-1 诱发为了让性必需预防措施乳癌的再次发生，放射治疗时间至少短时间 1 或 2 年。

同时，也有特别是在试制定时 DPP-4 肽对糖代谢紊乱的母体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有人公并不认为似乎的疾病，因而也没有人基本上的小儿品放射治疗指征，这也是这类年轻人小儿品放射治疗的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的界定稍稍表象，这种较意味著的分类方式在预见必须反思。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 型号乳癌的高危年轻人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠催肠胃以次放射治疗中的获益。

目前为止所，糖尿病的再次发生和流行仍未降至了疾病的持续性。GLP-1 诱发为了让性不太可能在大部分国家所被批准后用作放射治疗糖尿病，以后也有愈来愈多这多方面的应用层面。GLP-1 诱发为了让性现有的剂量和小儿物号能否减低增重将证明其为糖尿病的终生放射治疗方式。这种放射治疗的潜在益处（仍然增重减低、阻挠乳癌和乳癌败血症仅限于心肺部疾病事件）需在大型号针灸实验中的有利于验证。但疾病早期的年轻人体现造出的益处也许极为在晚期组织损伤仍未拓展到凋亡时消失。

不太可能的一些研究课题说明，可以作为 1 型号乳癌病变雌激以次放射治疗的辅助放射治疗提升病变酸度操纵。这种协同放射治疗在预见 50 年是否必需继续用作还将各有相同在其它多方面是否稍稍改进，如免疫放射治疗或连接点雌激以次给小儿系统会。

基于肠催肠胃以次放射治疗的各种心肺部疾病结局的研究课题目前为止所即将顺利进行。如果这些研究课题结果辨识有心肺部疾病多方面的获益，即使酸度没有人相比歧异，基于肠催肠胃以次的小儿品也许在冠心病放射治疗中的应用层面最常。然而，到目前为止所为止原计划的心肺部疾病结局试制未辨识造出 DPP-4 肽有相比的肾脏保护功用，大部分因素也许是研究课题设计、病人为了让和试制短时间时间的局限性。仍然放射治疗或 GLP-1 小分子是否也体现如此如今还尚不明确。

再一，骨骼肌凋亡原发性预见也许视作基于肠催肠胃以次放射治疗的一个用小儿。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌凋亡疾病的抗病毒中的组织学和功能获取提升。不太可能，也有刊文帕金森病病变的清醒和运动障碍也极差，从而定时基于肠催肠胃以次放射治疗法在这一层面的放射治疗潜力。

如何有利于增加肠催肠胃以次层面今后的研究课题？

自 GLP-1 首次确并不认为雌激以次催泌剂已依然 30 年。许多小儿理学的认识和放射治疗方式来自于一些坚实研究课题。然而，有关 GLP-1 最常的生；也学；也理反常中的许多新关键问题将在预见获取疑问。预见 50 年，我们决心看到愈来愈多基于 GLP-1 及相关酶特性的放射治疗方式，随着用小儿的范围扩大而取而代之仅限于降糖放射治疗，根据病变的必须为了让最佳的放射治疗方式。依然仍未消失了许多令人惊叹的结果，预见一些意料之外的推断出也许愈来愈加催进该层面的有利于拓展。

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编辑： 杨茜